疾病動物模型是轉化研究和療法開發(fā)中的關鍵，由于體內遞送是AAV-CRISPR療法的主要瓶頸，因此直接在疾病動物模型中進行檢測是評估療法有效性的金標準，由于AAV基因替代療法旨在運輸功能性的基因拷貝來糾正引發(fā)疾病的基因拷貝，因此由多種基因敲除策略所建立的動物模型通常情況下是足夠的。相比之下，諸如堿基編輯和prime編輯等多種基因組編輯策略通常會靶向作用特定的突變，因此攜帶有意設計工程化突變的動物模型就需要提供一個合適的檢測憑條，比如，研究人員會開發(fā)出攜帶代表性肌營養(yǎng)不良蛋白基因突變的多個DMD小鼠模型來闡明多種基因編輯療法的有效性；盡管基于CRISPR基因編輯技術的出現(xiàn)極大地促進了遺傳性修飾動物的產生，但由于缺乏攜帶患者相關基因突變的適合動物模型，這對于科學家們而言仍然是一大挑戰(zhàn)，而開發(fā)簡單、強大且快速的動物模型方法或許就會加速精準基因編輯策略的開發(fā)。

CRISPR和AAV僅僅是闡明人類能夠利用自然系統(tǒng)來開發(fā)革命性生物技術的兩個例子，其凸顯了對自然多樣性理解和欣賞給科學家們帶來的機遇，然而對微生物機體進行適應性改造來滿足人類的需求并不能保證一定會成功；這個適應過程涉及多個跨學科的研究領域，比如微生物學、生物化學、分子生物學、蛋白工程學、結構生物學和生物信息學等，對于基于CRISPR的技術而言，其設計和利用的簡單性并不應該掩蓋共享有價值資源和技術的重要性，比如從質粒到sgRNA文庫，再到轉基因動物和生物信息學工具等，其能夠鼓勵科學家們進行交叉驗證并快速采用該技術進行新的應用，同時也能夠促進科學家們繼續(xù)快速進行科學研究。

一般而言，運輸是阻礙體內基因療法最主要的障礙之一，包括基因編輯治療性手段；AAV載體是目前最有效的基因運輸工具，同時其也是被批準能將基于CRISPR的基因編輯療法直接運輸?shù)饺祟愺w內的唯一一個運輸載體。關于目前正在進行的AAV-CRISPR臨床試驗并對這些方法的優(yōu)缺點進行分析將會是非常讓人激動的，這種改進預計會來自于對基于CRISPR試劑進行修飾以適應AAV載體的內在特性，以及目前正在進行的AAV生物學和矢量學研究，將這兩個領域的研究成果進行合并或有望產生一個更為廣泛的傳遞平臺，從而使其更好地服務于新型的分子療法中。

本文來源： 生物谷

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